La cagrilintida és un pèptid sintètic que imita l'acció de l'amilina, una hormona secretada pel pàncrees que regula els nivells de glucosa en sang i la gana.Està compost per 38 aminoàcids i conté un enllaç disulfur.La cagrilintida s'uneix tant als receptors d'amilina (AMYR) com als receptors de calcitonina (CTR), que són receptors acoblats a proteïnes G expressats en diversos teixits, com el cervell, el pàncrees i l'os.En activar aquests receptors, la cagrilintida pot reduir la ingesta d'aliments, reduir els nivells de glucosa en sang i augmentar la despesa energètica.La cagrilintida s'ha investigat com un tractament potencial per a l'obesitat, un trastorn metabòlic caracteritzat per un excés de greix corporal i un augment del risc de diabetis, malalties cardiovasculars i càncer.Cagrilintide ha mostrat resultats prometedors en estudis amb animals i assaigs clínics, demostrant una pèrdua de pes significativa i un millor control glucèmic en pacients obesos amb o sense diabetis tipus 2.
Figura 1. Model d'homologia de cagrilintida (23) unida a AMY3R.(A) La part N-terminal de 23 (blau) està formada per una hèlix amfipàtica, profundament enterrada al domini TM d'AMY3R, mentre que es preveu que la part C-terminal adopti una conformació estesa que uneix la part extracel·lular de la receptor.(29,30) L'àcid gras unit a l'extrem N-terminal de 23, els residus de prolina (que minimitzen la fibril·lació) i l'amida C-terminal (essencial per a la unió del receptor) es destaquen a les representacions de pals.AMY3R està format per CTR (gris) unit a RAMP3 (proteïna 3 que modifica l'activitat del receptor; taronja).El model estructural es va crear utilitzant les estructures de plantilla següents: una estructura complexa de CGRP (receptor similar al receptor de calcitonina; codi pdb 6E3Y) i una estructura de cristall apo de la columna vertebral 23 (codi pdb 7BG0).(B) Amplieu el 23 destacant l'enllaç disulfur N-terminal, un pont de sal intern entre els residus 14 i 17, un "motiu de cremallera de leucina" i un enllaç d'hidrogen intern entre els residus 4 i 11. (adaptat de Kruse T, Hansen). JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Anàleg d'amilina actuant. J Med Chem. 12 d'agost de 2021;64(15):11183-11194.)
Algunes de les aplicacions biològiques de la cagrilintida són:
La cagrilintida pot modular l'activitat de les neurones a l'hipotàlem, la regió del cervell que controla la gana i l'equilibri energètic (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).La cagrilintida pot inhibir l'activació de les neurones orexigèniques, que estimulen la fam, i activar les neurones anorexigèniques, que suprimeixen la fam.Per exemple, la cagrilintida pot reduir l'expressió del neuropèptid Y (NPY) i el pèptid relacionat amb l'agouti (AgRP), dos pèptids orexigènics potents, i augmentar l'expressió de la proopiomelanocortina (POMC) i la transcripció regulada per cocaïna i amfetamina (CART), dos pèptids anorexigènics, al nucli arcuat de l'hipotàlem (Roth et al., 2018, Physiol Behav).La cagrilintida també pot millorar l'efecte saciant de la leptina, una hormona que indica l'estat energètic del cos.La leptina és secretada pel teixit adipós i s'uneix als receptors de leptina de les neurones hipotalàmiques, inhibint les neurones orexigèniques i activant les neurones anorexigèniques.Cagrilintide pot augmentar la sensibilitat dels receptors de leptina i potenciar l'activació induïda per la leptina del transductor de senyal i activador de la transcripció 3 (STAT3), un factor de transcripció que media els efectes de la leptina sobre l'expressió gènica (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Aquests efectes poden reduir la ingesta d'aliments i augmentar la despesa energètica, donant lloc a la pèrdua de pes.
Figura 2. Ingesta d'aliments en rates després de l'administració subcutània de Cagrilintide 23. (adaptat de Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
La cagrilintida pot regular la secreció d'insulina i glucagó, dues hormones que controlen els nivells de glucosa en sang.La cagrilintida pot inhibir la secreció de glucagó de les cèl·lules alfa del pàncrees, la qual cosa impedeix la producció excessiva de glucosa pel fetge.El glucagó és una hormona que estimula la descomposició del glicogen i la síntesi de glucosa al fetge, augmentant els nivells de glucosa en sang.La cagrilintida pot suprimir la secreció de glucagó en unir-se als receptors d'amilina i de calcitonina de les cèl·lules alfa, que s'acoblen a proteïnes G inhibidores que redueixen els nivells d'adenosina monofosfat cíclica (AMPc) i l'afluència de calci.La cagrilintida també pot potenciar la secreció d'insulina de les cèl·lules beta del pàncrees, la qual cosa augmenta la captació de glucosa pels músculs i el teixit adipós.La insulina és una hormona que promou l'emmagatzematge de glucosa com a glicogen al fetge i els músculs, i la conversió de la glucosa en àcids grassos al teixit adipós, reduint els nivells de glucosa en sang.La cagrilintida pot millorar la secreció d'insulina en unir-se als receptors d'amilina i de calcitonina de les cèl·lules beta, que s'acoblen a proteïnes G estimuladores que augmenten els nivells d'AMPc i l'afluència de calci.Aquests efectes poden reduir els nivells de glucosa en sang i millorar la sensibilitat a la insulina, cosa que pot prevenir o tractar la diabetis tipus 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
La cagrilintida també pot afectar la funció dels osteoblasts i osteoclasts, dos tipus de cèl·lules que intervenen en la formació i reabsorció òssia.Els osteoblasts són els responsables de produir una nova matriu òssia, mentre que els osteoclasts són els responsables de trencar la matriu òssia antiga.L'equilibri entre osteoblasts i osteoclasts determina la massa i la força òssies.La cagrilintida pot estimular la diferenciació i l'activitat dels osteoblasts, la qual cosa augmenta la formació òssia.La cagrilintida pot unir-se als receptors d'amilina i de calcitonina dels osteoblasts, que activen vies de senyalització intracel·lular que promouen la proliferació, la supervivència i la síntesi de matrius dels osteoblasts (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).La cagrilintida també pot augmentar l'expressió d'osteocalcina, un marcador de maduració i funció dels osteoblasts (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).La cagrilintida també pot inhibir la diferenciació i l'activitat dels osteoclasts, la qual cosa disminueix la reabsorció òssia.La cagrilintida es pot unir als receptors d'amilina i de calcitonina dels precursors dels osteoclasts, que inhibeixen la seva fusió en osteoclasts madurs (Cornish et al., 2015).La cagrilintida també pot reduir l'expressió de la fosfatasa àcida resistent al tartrat (TRAP), un marcador de l'activitat dels osteoclasts i la reabsorció òssia (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Aquests efectes poden millorar la densitat mineral òssia i prevenir o tractar l'osteoporosi, una condició caracteritzada per una massa òssia baixa i un augment del risc de fractura (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
